A RELAÇÃO DA DOENÇA PERIODONTAL E DO CÂNCER DE CÉLULAS ESCAMOSAS ORAIS

A identificação da doença periodontal (especificamente periodontite; PD) como fator de risco para doenças sistêmicas tem gerado grande interesse entre as comunidades clínicas e de pesquisa em odontologia e medicina. A maior parte da atenção tem sido focada em várias doenças crônicas, não transmissíveis, especificamente doenças cardiovasculares e cerebrovasculares1, diabetes mellitus2Doença respiratória3, e distúrbios cognitivos4. Além disso, a definição do desafio de relacionamento PD-OSCC para desfechos adversos da gravidez devido n parte à proximidade anatômica, este tem sido um assunto de interesse particular5.

Outra associação que tem gerado atenção recente é a possível influência da infecção oral/inflamação oral/DP no desenvolvimento de diversos cânceres. Definir essas relações é potencialmente de enorme significado para pacientes e médicos ao discutir a natureza da DP e a necessidade de tratamento adequado. A relação entre DP e câncer inclui evidências epidemiológicas que sustentam essa associação, e mecanismos propostos que explicariam essa relação (ou seja, plausibilidade biológica).

O que sabemos sobre a relação da doença periodontal e do câncer?

Nwizu e colegas (2020)6revisou a ligação entre pd e o desenvolvimento de todos os cânceres. A DP é uma infecção crônica dos tecidos de sustentação dos dentes, resultando em uma resposta inflamatória e imune hospedeira de baixo grau, mas muitas vezes persistente, que se não tratada pode contribuir para a carga inflamatória sistêmica. Os mecanismos patogênicos potenciais incluem tanto o papel de bactérias específicas, quanto a inflamação persistente que ocorre em resposta à infecção mista.

A revisão6note que a relação PD-câncer não foi discutida com destaque quando o campo da “Medicina Periodontal” estava se desenvolvendo. Uma Conferência de Consenso realizada em 2012 concluiu que havia uma sugestão de vinculação, mas os dados publicados não permitiram uma discussão adicional da causalidade. Desde então, foram publicados estudos adicionais que justificam um olhar mais atento a essa relação.

A relação epidemiológica entre DP e todos os cânceres tem sido avaliada utilizando-se uma variedade de medidas de doença oral, incluindo histórico autorre relatado, marcadores substitutos como mobilidade dentária, parâmetros periodontais clínicos e perda óssea radiográfica, bem como perda dentária. Revisões sistemáticas/meta-análises examinaram a ocorrência de câncer incidente e a mortalidade total relacionada ao câncer. Para a ocorrência de câncer, o risco aumentado associado à doença periodontal nos 7 estudos incluídos em sua análise variou de 1,05 a 1,24, ou um aumento de 5% a 24%. Para o aumento da mortalidade relacionada à DP, nos 6 estudos incluídos nessa análise o risco variou de 1,0 a 1,55, ou um aumento de 0% a 55%.

Associação de Doença Periodontal e Câncer de Células Escamosas Orais

Dependendo do país e da prevalência de fatores de risco existentes, o carcinoma de células escamosas (OSCC) é geralmente considerado um dos 10 tipos mais comuns de malignidade7. A OSCC é uma doença complexa, com múltiplos fatores de risco (Figura 1); isso torna a definição do PD – OSCC um desafio. Devido, em parte, à proximidade anatômica, esta associação tem sido mais extensivamente estudada de todas as relações com o PD – câncer6. No entanto, existem desafios na interpretação e somação desses estudos, uma vez que os relatórios publicados são bastante heterogêneos em termos de como o DP é definido, com alguns estudos utilizando marcadores substitutos como autorre relatório e perda dentária, enquanto outros incluem dados clínicos e radiográficos mais quantitativos. As variáveis para os OSCC também devem ser consideradas e incluem a localização anatômica e estágio da doença no momento do diagnóstico.

Em suma, a maioria dos estudos relata uma associação positiva de PD e OSCC. As meta-análises examinaram a relação entre doença periodontal e câncer de cabeça e pescoço8e a relação de perda de dentes e câncer de cabeça e pescoço9^,10. Quanto à doença periodontal e ao risco de câncer de cabeça e pescoço, foram incluídos 8 estudos na meta-análise. Enquanto foram utilizadas uma série de medidas de DP, observou-se associação significativa entre DP e câncer de cabeça e pescoço (razão de chances = 2,63). Para perda dentária e risco de câncer de cabeça e pescoço, duas meta-análises incluíram 9 e 10 estudos, respectivamente, com odds ratios de 2,00 e 1,58. Para a perda dentária, geralmente houve associação de maior perda dentária e maior risco. Duas revisões sistemáticas mais recentes foram publicadas, confirmando essas associações. No entanto, mesmo considerando a heterogeneidade dos projetos de estudo, e a potencial importância de confundidores como o tabagismo e o uso de álcool, os autores de uma revisão sistemática concluíram que havia um risco modesto, mas significativo, de OSCC para pessoas com DP11. Uma revisão sistemática mais recente identificou associação entre DP e câncer bucal, mas não escoou uma meta-análise, uma vez que os autores sentiram que as diferenças no desenho do estudo, os índices periodontais utilizados e a localização dos cânceres bucais eram variáveis, de modo que um resumo matemático dos dados disponíveis não foi justificado12.

Nwitzu et al6discutiu as razões biológicas que poderiam explicar uma relação de DP e câncer. As duas principais linhas de investigação são o papel do microbioma oral e a resposta inflamatória resultante à infecção mista.

Há uma literatura robusta examinando a relação do microbioma e do câncer13. Esta revisão se concentrou no papel potencial das bactérias, e não dos vírus, mas eles observam que as fortes evidências para o papel de certos vírus, incluindo o vírus do papiloma humano e o vírus da hepatite B, no desenvolvimento do câncer. Goodman e Gardner13estima-se que 20% de todos os cânceres são atribuíveis à infecção. Eles notam a importância particular dosnuclelori eF. nucleatumno desenvolvimento de cânceres da pista gastrointestinal.

O exame da ligação microbiana – câncer agora se concentra em estudos mecanicistas. Nesse sentido, a presença de uma série de organismos anaeróbicos Gram-negativos dentro do sulco aprofundado é importante. O epitélio sulco é frequentemente ulcerado, o que promove a disseminação local e sistêmica dos microrganismos. Este biofilme é resistente à interrupção, e o sulco periodontal aprofundado também é protetor do biofilme. Especificamente

1. Patógenos periodontais produzem ou liberam uma série de substâncias tóxicas, incluindo enzimas degradativas e endotoxinas que podem causar danos ao DNA de células residentes, incluindo mutações de genes que suprimem o desenvolvimento do câncer.
2. As bactérias periodontais podem ativar receptores semelhantes a pedágio, que estão presentes na superfície de muitas células do sistema imunológico inato e ativam as respostas inflamatórias e imunes. A ativação desses receptores pode levar as células tumorais a escapar de importantes mecanismos de defesa anti-tumor.
3. O efeito direto de bactérias específicas tem sido implicado no desenvolvimento e progressão dos cânceres. A microflora oral associada à OSCC difere da encontrada em outros lugares da boca. Como exemplo, a bactéria F. nucleatum, um componente da microflora oral patogênica, tem sido implicada no desenvolvimento de lesões pré-malignas e malignas do sistema gastrointestinal. Enquanto os mecanismos estão sendo estudados, a penetração do revestimento do cólon, seguida de penetração e, em seguida, estimulação de uma resposta inflamatória com produção de fatores de crescimento que aumentam a proliferação de células cancerosas tem sido uma área que tem recebido atenção14.

O outro aspecto da DP que tem sido implicado na DP – câncer é inflamação, especificamente inflamação de baixo grau induzida pela infecção periodontal persistente. Foram propostos vários mecanismos que podem promover o desenvolvimento do câncer. Como exemplos,

1. A inflamação está associada à geração de radicais livres e metabólitos de oxigênio, o que leva a um estado de estresse oxidativo. Essa condição pode levar a mutações no DNA e reparação de DNA interrompido, ambas associadas à carcinogênese.
2. As células inflamatórias produzem uma variedade de outros mediadores, incluindo citocinas, interleucinas e metabólitos ácidos aracidonicos, que também contribuem para a interrupção celular.
3. Como resultado do acima, ocorrerá um novo recrutamento de células inflamatórias, que perpetua a resposta inflamatória.

Um foco na Microflora Oral Patogênica como Importante para a Relação PD-OSCC

O uso de modelos animais para estudar o desenvolvimento da OSCC pode fornecer insights sobre os mecanismos que podem explicar o papel das bactérias orais no desenvolvimento do OSCC15. Como exemplo, um modelo para estudar o efeito de patógenos bacterianos orais no OSCC descrito por Gallimidi e colegas de trabalho16. demonstrou sinalização específica entre células bacterianas e tumorais. Esse aprimoramento da atividade do OSCC foi resultado de diversos mecanismos, incluindo o efeito estimulante da gingivalis porphyromonas e f. nucleatum nas células OSCC, e proliferação e expressão de moléculas associadas ao tumor através do contato celular-celular das células bacterianas e tumorais.

Em estudo clínico, a microbiota salivar foi examinada em diferentes grupos de pacientes, incluindo aqueles sem lesão oral, com lesão epitelial oral pré-cancerosa, e com câncer bucal associado a vários fatores de risco, como mastigar castanha-de-betel e fumar17. Foram observadas diferenças entre a microflora na saliva de pacientes com lesões pré-cancerosas e aquelas associadas ao câncer bucal. Utilizando sequenciamento de DNA, foram observadas maiores concentrações de organismos nos gênerosBacillus, EnterococcusePeptostreptococococcus. Os autores propuseram que tal avaliação poderia eventualmente levar a um meio de prever quais pacientes estão em risco para o desenvolvimento da OSCC. Além disso, uma revisão publicada em 2019 observou a importância de quatro espécies bacterianas (P. gingivalis, F. nucleatum, Treponema denticola e Streptococcus anginosus) como potencialmente envolvidas no desenvolvimento e progressão da OSCC através de uma variedade de mecanismos, incluindo a promoção da migração celular e invasão e prevenção da apoptose, que é a morte celular programada18.

Estudo avaliou a microflora que caracterizou a OSCC versus a mucosa normal no lado contralateral da cavidade oral19. A especiação usando sequenciamento de DNA revelou que várias espécies bacterianas eram abundantes nas lesões do OSCC, incluindo F. nucleatum, Prevotella intermedia, Aggragatibacter segnis, Capnocytophgia leadbetteri e Peptostreptococcus stomatis. No nível genético, os genes associados à quiomitaxis bacteriana e à produção de lipopólise foram associados às lesões da OSCC, e esses genes foram aumentados acima do observado quando uma lesão não estava presente. Os autores propuseram que esses dados pudessem, em última análise, ser usados para desenhar abordagens tanto para prevenção quanto para o tratamento da OSCC. Além disso, uma revisão de Chattopadhyay e colegas20examinou mecanismos específicos associados aos importantes patógenos periodontal P. gingivalis e F. nucleatum que podem explicar seu papel no desenvolvimento da OSCC. A identificação de espécies bacterianas que promovem o desenvolvimento do OSCC, bem como uma espécie normal ou constituinte que não tem esse efeito, pode, em última análise, ser usada para fins diagnósticos e prognósticos.

Uma variedade de outros mecanismos diretos e indiretos foram associados à ligação PD – OSCC. Estes incluem:

1. A mastigação pode causar a liberação de bactérias patogênicas que normalmente residem no complexo biofilme subgingival. Isso inferiria que o tecido mucosal é banhado em saliva contendo esses microrganismos.
2. Altos níveis de metaloproteinase matricial estão associados à periodontite e podem ser encontrados tanto na saliva quanto no fluido gengival21. Essas enzimas são principalmente de origem hospedeira e podem degradar tanto a matriz extracelular quanto a membrana do porão e, assim, promover a invasão e disseminação do tumor.
3. Para pessoas com diabetes, a glicação de proteínas tem sido implicada no desenvolvimento de muitos aspectos clínicos da doença. Esses produtos finais de glicização avançada (AGEs) representam um estágio final na junção não enzimática de proteínas e glicose, estão presentes em muitos tipos de tecidos de pessoas com diabetes e promovem inflamação22. Essa regulação da inflamação, com a produção de uma série de mediadores inflamatórios, está associada à alteração e destruição de tecidos23. Portanto, pacientes com DP e diabetes podem estar em maior risco para essa atividade promotora de tumores.
4. Se a periodontite progredir para a perda dentária, a incapacidade resultante de mastigar corretamente pode modificar a dieta de uma pessoa, levando a uma preferência por alimentos fáceis de mastigar, ricos em carboidratos e evitar alimentos saudáveis e fibrosos, como frutas e legumes.

Outra consideração: Uso de um Mouthrinse contendo álcool

O álcool, especificamente o álcool etílico ou o etanol, que é consumido em bebidas alcoólicas, é reconhecido tanto como um mutagênico (alterando o DNA, que leva a mutações que podem causar câncer) quanto um cancerígeno (que promove diretamente o desenvolvimento do câncer). O metabolismo do álcool etílico ocorre no fígado, com produção de acetaldeído. O acetaldeído é reconhecido como extremamente cancerígeno. Uma variedade de efeitos diretos do álcool na atividade celular também tem sido associada ao seu potencial cancerígeno, principalmente por causa da interrupção da função normal de DNA24.

Várias coelhas que são utilizadas como adjuntos de higiene bucal contêm álcool em concentrações de até 26,9%, e tem-se levantado preocupação com a concentração de acetaldeído na saliva após o uso de uma febre bucal contendo etanol. A concentração de acetaldeído salivar foi avaliada em voluntários saudáveis que utilizaram uma febre bucal contendo álcool durante um período de 10 minutos. As concentrações foram avaliadas após o tempo recomendado de exposição (20 ml enxaguados por 30 segundos). O nível de acetaldeído salivar atingiu um pico de concentração 2 minutos após a lavagem, e as concentrações na saliva eram comparáveis ao que ocorreria depois de beber uma bebida alcoólica. Embora a exposição calculada tenha sido determinada a representar um baixo risco à saúde pública, foi instada cautela, especialmente para pacientes com outros fatores de risco para os OSCC25.

Vários estudos populacionais e revisões sistemáticas (alguns com meta-análise) examinaram a associação do uso de febre bucal e da OSCC. Uma revisão sistemática e uma meta-análise publicada em 2012 examinaram 18 estudos e não encontraram associação estatisticamente significante de câncer bucal com uso de qualquer bucal, aumento do uso de febre bucal ou uma febre bucal contendo álcool26. Para ilustrar que há alguma confusão sobre essa questão, os mesmos autores avaliaram essas relações em um banco de dados do Consórcio Internacional de Epidemiologia do Câncer de Cabeça e Pescoço. Identificaram um pequeno, mas significativo risco aumentado de desenvolver câncer oral e orofaríngeo com uso de qualquer febre bucal (aumento de 11% e 29%, respectivamente), e aumento de 15% se a febre bucal for utilizada por mais de 35 anos. Os autores concluíram que havia associação entre o uso de febre bucal e o desenvolvimento de câncer de cabeça e pescoço, mas reconheceram que não poderiam considerar o efeito do tabaco e do uso recreativo de álcool em seus achados27. Outra revisão sistemática incluiu 6 estudos clínicos28. Um estudo demonstrou relação entre o uso de uma febre bucal contendo álcool e osCC, 2 estudos encontraram uma relação quando houve uso frequente de tal febre bucal, e 3 estudos não identificaram nenhum risco. Os autores não conseguiram identificar um risco aumentado de OSCC com o uso de uma febre bucal contendo álcool, mas concluíram que o risco é aumentado se houver outros fatores de risco para a OSCC (ou seja, o tabagismo). Outra revisão recente concluiu que o uso de febre bucal contendo álcool não foi um fator de risco para o desenvolvimento da OSCC29.

Conclusões

1. Considerando todas as evidências disponíveis relacionadas à periodontite a cânceres bucais/outros cânceres, há uma sugestão de associação positiva.
2. Causa e efeito não podem ser comprovados com a análise das bases de dados existentes, muitas vezes porque os estudos não foram projetados para responder a essa pergunta. Revisões sistemáticas geralmente incluem estudos que empregam uma variedade de marcadores para DP, o que dificulta a interpretação.
3. A importância dos fatores relacionados, principalmente o efeito do tabagismo e do uso de álcool no desenvolvimento da OSCC, não pode ser superenfatizada. Muitos estudos não controlam adequadamente esses confundidores. Outros confundidores secundários, como qualidade da dieta, sobrepeso e frequência de exercícios, muitas vezes não podem ser avaliados a partir das bases de dados disponíveis.
4. A resposta final para essas perguntas só seria possível com um estudo prospectivo bem desenhado e demorado. O custo de tal estudo seria proibitivo, por isso esta questão permanecerá aberta.

O que dizer aos seus pacientes?

A mensagem aos pacientes deve ser direta e baseada nos fatos como são conhecidos. Há uma sugestão de associação entre PD e OSCC, mas causa e efeito não foram determinados. Existem vários mecanismos que podem explicar essa associação (há plausibilidade biológica), e o papel das bactérias patogênicas no desenvolvimento de diferentes cânceres tem recebido cada vez mais atenção. O desenvolvimento do câncer bucal é um processo complexo e fatores de risco primários bem documentados, incluindo o tabagismo (que muitas vezes é acompanhado pelo consumo excessivo de álcool), infecção pelo HPV e mastigação de castanha-de-betel. Além disso, o tabagismo é reconhecido como o fator de risco mais importante para a DP, de modo que essa sobreposição complica ainda mais uma tentativa de provocar o efeito da DP no OSCC.

Para o paciente odontológico que está em risco de desenvolvimento da OSCC, os prestadores de cuidados de saúde bucal devem orientar ativamente os pacientes a reduzir os fatores de risco, que incluem cessação do tabagismo e redução do consumo de álcool, bem como fatores de risco secundários que podem incluir a redução do uso pesado de qualquer bucal com alto teor alcoólico. Para o paciente em risco, a vigilância frequente e o reforço das mudanças de estilo de vida devem fazer parte da mensagem entregue no consultório odontológico.

As recomendações de tratamento para o paciente com DP devem basear-se na gravidade da DP, bem como em outras considerações específicas do paciente. O tratamento periodontal melhorará o estado do periodontium, ajudando a preservar a dentição, que por si só é um resultado importante. Benefícios adicionais, incluindo a possibilidade de reduzir o risco para certas outras doenças sistêmicas, como doenças cardiovasculares e diabetes tipo 2, bem como o risco de OSCC, são considerados secundários, mas com consequências importantes. O controle dos fatores de risco subjacentes (ou seja, cessação do tabagismo) também deve ser incluído na conversa sobre como o autocuidado do paciente pode melhorar a saúde bucal e geral. Quanto aos conselhos sobre o uso de febre bucal contendo álcool, a associação com a OSCC não está totalmente definida, mas as evidências disponíveis argumentam contra isso como fator de risco primário. No entanto, ao avaliar um paciente que é considerado em risco para a OSCC (por exemplo, um fumante de longo prazo que não está disposto a parar), o uso frequente e a longo prazo de uma febre bucal contendo álcool deve ser desencorajado.

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Fonte: Colgate

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